De derde en laatste dag ging verder over de ‘natuurlijke’ rol van het gezonde Huntington eiwit (wat je moet weten als je een therapie hebt die zowel mutant als gezond Huntington eiwit verlaagt), maar vooral over verschillende strategieën om het Huntington eiwit te verlagen.

Sarah Tabrizi (die de IONIS trial heeft geleid) en Anne Smith (van IONIS zelf) hadden gewacht tot het CHDI congres om alle verkregen data van de afgeronde fase I trial te presenteren. In het hol van de leeuw zeg maar, met 250 onderzoekers die veelal de hele route hebben meegemaakt. Een lange route, zoals de 2e foto laat zien. Want in 2005 werd voor het eerst getest of de aanmaak van het eiwit geremd kon worden (was ook mijn eerste Huntington congres), en een jaar later waren de eerste proefdier studies waarin al te zien was dat het eiwit verlaagd werd.

Pas later volgde de studies in proefdieren dat het ook effect had, en de symptomen minder werden. Het duurde tot 2013 om het ‘onderscheppende’ signaal (ASO) verder te perfectioneren en verder in hersenen te testen, en in 2014 werden studies met grote proefdieren (met grote hersenen) gedaan die lang duurden. Voor effectiviteit, maar ook bijwerkingen, toxiciteit, pharmacokinetiek (hoe snel wordt het medicijn afgebroken etc).

In proefdieren bleek het Huntington eiwit in de belangrijkste hersendelen behoorlijk te dalen, en werden regelmatig metingen in de hersenen en hersenvocht gedaan. Dat moest ook, want dat is in mensen niet te doen (je kan gedurende een trial geen stukjes hersenen weghalen om te testen). Maar met alle kennis werd de bekende fase 1 trial gestart, en daar was eind 2017 veel nieuws over. En dat werd vandaag met toch enige zenuwen gepresenteerd.

De fase 1 trial was bedoeld om te kijken of het veilig is, of er bijwerkingen zijn... maar tegelijk kijk je ook al hoe lang het medicijn aanwezig blijft in ruggenmergvocht (en bloed), en of het Huntington eiwit omlaag gaat. En werden 5 groepen Huntington patiënten (in vroege fase, rond de 46 jaar, met een gemiddelde CAG repeat van 44) met toenemende doses meerdere keren geprikt. En gevolgd.

De bijwerkingen vielen enorm mee, en er waren geen verschillen tussen de placebo groep en hen die de ASO kregen. In het bloed kon de ASO teruggevonden worden maar dat daalde binnen 24 uur (en werd dus afgebroken en uitgescheiden). In het ruggenmergvocht bleek de ASO wel stabiel, en werd na maanden na de laatste injectie nog steeds ASO aangetroffen. Dat is goed nieuws, want dan werkt het ook lang door. En ook het Huntington eiwit verminderde in het ruggenmergvocht, ook nog maanden na de laatste injectie. Wat inhoudt dat de hersencellen nabij de buitenkant van de hersenen verlaagde Huntington niveau’s hebben.

Het is niet te meten hoe diep de ASO in de hersenen is gekomen. Men kan slechts kijken bij andere trails met ASO’s tegen andere ziektes, waarbij enkele mensen overleden zijn, en waarbij in de belangrijkste gebieden een verlaging van 30-70% is gezien. Al met al dus hoopvol!

Nu is de IONIS trail geen allel-specifieke, dwz het herkent zowel het gezonde als het mutante eiwit. WAVE is een pharmaceutisch bedrijf dat begin 2019 met 2 trials gaat starten die wel specifiek de mutant aanpakt. Je moet dan zoeken naar subtiele verschillen in het DNA tussen gezond en mutant, zogenaamde SNPs (snips). En 70% van de gendragers heeft 1 van de 2 meest voorkomende SNPs, en daar zal de eerste trial op gericht zijn. Zij zullen tzt Huntington patiënten vragen die in de beginfase zijn, en die zullen getest worden of ze de SNP hebben om zo voor een specifiekere aanpak te gaan.

Ook werd er data gepresenteerd over het gebruik van een virus dat als een paard van Troje ingezet kan worden om een onderscheppende ASO levenslang in te brengen op de juiste plek. Enkele bedreven Parkinson artsen die deep brain stimulation doen hebben met vergelijkbare dunne naalden het virus in grote proefdieren gebracht, en na verloop van tijd werd gekeken of Huntington verlaagd was. Dat was het geval, en er werd geen verschil gezien in het aantal hersencellen wat aangeeft dat het virus niet tot een immuunreactie of toxiciteit heeft geleid.

De Huntington gemeenschap werd met groot applaus bedankt voor hun geduld en ook deelname aan trails als deze. Bij de IONIS trial is niemand afgehaakt, wat erg belangrijk is voor een goede afronding van de trial. De gehele zaal stond hier ook bij stil, want nadat het gen 25 jaar geleden ontdekt is was het lang zoeken en hopen, maar lijken er nu meerdere veelbelovende aanpakken te komen.

Maar ook de verbeterde afbraak kwam aan bod, ondermeer met een ‘toevalstreffer’ door een Amerikaanse groep. Zij vonden dat bepaalde eiwitten in de cel razendsnel worden afgebroken, en dat hiervoor unieke markeringen worden gebruikt. Zelf werk ik aan verbeterde herkenning van Huntington eiwit voor afbraak, wat gebeurd door de eiwitten te markeren (door specifieke enzymen). En nu blijkt een van die markeringen voor nog snellere afbraak te zorgen... en is de vraag of deze speciale markering op Huntington gezet kan worden. Een speciale manier is om een molecuul te maken die aan de ene kant Huntington herkent, en aan de andere kant deze markeringen meeneemt en op het gebonden eiwit zet. Hier zijn al toepassingen van bij bepaalde vormen van kanker die richting kliniek gaan, en dit willen we nu graag gaan testen om specifiek Huntington sneller af te breken.

Naast nog zo’n 20 presentaties waren de ruim 100 posters ook nog aanwezig, inclusief een poster over HD COPE, een door CHDI gesteund initiatief van betrokkenen uit de Huntington gemeenschap die als een mondige klankbordgroep ingezet kan worden voor verschillende partijen. En een poster over de juveniele vorm van Huntington, wat gelukkig meer aandacht krijgt en waar onderzoekers meer naar gaan kijken om zo ook therapieën geschikt te maken voor de jeugdvorm, want die verloopt duidelijk anders dan de volwassen vorm.

Al met al een zeer geslaagd congres en een positieve sfeer, en mooi om te zien dat het zo goed overeenkomt met de onderzoekslijnen in Nederland. Veel parallelle routes waarvan de kennis en voortgang gedeeld wordt. En nu vliegt iedereen weer naar huis om met de opgedane kennis en samenwerkingen door te gaan.


(FB van Eric Reits)