Een verslag van het eerste deel van de CHDI meeting in Palm Springs met als focus een therapie voor Huntington Disease.

Het congres werd vooraf gegaan door een zogenaamde resource fair waarbij verschillende biotech bedrijven aangeven welke technieken en ‘gereedschappen’ ze hebben ontwikkelt voor Huntington onderzoek (dankzij CHDI) en die dan door andere onderzoekers gebruikt kunnen worden. Geen enkele onderzoeksgroep heeft immers alle expertise in huis. Hier werden allerlei technieken geëtaleerd om zo van elkaars expertise gebruik te kunnen maken. Iets waar CHDI zich sterk voor maakt: materialen en technieken delen zodat je onderzoek sneller gaat.

Het congres werd traditie-getrouw geopend met een presentatie door iemand uit een Huntington familie. Dat was deze keer de stand-up comedian Rod Man (winnaar van het 8e seizoen van NBC’s Last Comic Standing). Met zowel zijn oma als moeder getroffen door Huntington, maar ook alle tantes inmiddels ziek, leek het voor deze familie alsof de ziekte alleen vrouwen trof -wat zijn eigen dochters begrijpelijk angstig maakte. Die dochters hadden ook via hun vader een aantal vragen aan het publiek, want zij waren immers bang om ook de ziekte te krijgen. Pas nu besefte Rod dat ook de mannen dezelfde kans hadden -iets dat de lokale arts kennelijk niet goed had uitgelegd. Maar ondanks de openheid waarmee de zieke leden binnen de familie besproken werden, wil niemand inclusief Rod zich testen -bang als men is voor de uitslag. Een o-zo bekend dilemma dat ook hier boven de familie hangt… want ook in de VS laat maar een zeer kleine groep risicodragers zich testen (5%, in Nederland is dat 10%). Een percentage dat nu stijgt door de optimistische geluiden over trials, maar daarover later meer.

De eerste echte dag van het congres had twee onderdelen: hoe kunnen we beschadigde hersencellen weer herstellen, en waar staan we nu qua (aankomende) trials om het klontergevoelige huntington eiwit te verlagen? Deze sessies werden afgesloten met een discussie hoe de Huntington gemeenschap zich kan voorbereiden op de uitkomsten van deze trials.

Zoals ook aangegeven in mijn CTH-presentaties verliest men bij de ziekte van Huntington 'telefoonlijntjes’ tussen de verschillende hersencellen, waarmee soms hele WhatsApp groepen tussen verschillende hersendelen lijken te verdwijnen. Ook het isolatie-materiaal dat om deze telefoonlijnen ligt (myeline genoemd) verdwijnt. En terwijl de aankomende trails mikken op het stopzetten van de aanmaak van het huntington eiwit, moeten we tegelijk nadenken hoe we de inmiddels beschadigde telefoonlijnen kunnen herstellen. Er zijn inmiddels de eerste aanknopingspunten gevonden. Door de aanmaak van myeline weer te activeren treedt ook weer herstel op van de telefoonlijn, wat in het laboratorium al nagebootst kan worden. Idealiter zal dat in een patiënt gebeuren met behulp van een medicijn die myeline aanmaak aanzet. Een alternatief is het inbrengen van (lichaamseigen) cellen die ter plaatse myeline gaan maken. Maar hoe effectief ook, allereerst moet natuurlijk de oorzaak worden aangepakt, het huntington eiwit zelf!

Een van de foto’s laat de clinical trials zien die nu heel ver in de pijplijn zitten, gevolgd door andere routes zoals die door proQR in Nederland. Roche (eerder IONIS) is natuurlijk het meest bekend, met inmiddels steeds meer berichten over welke landen mee gaan doen met de fase III trial (heeft het effect bij patiënten?). De eerste trial ooit met een potentieel middel dat het huntington eiwit verlaagd. En er zijn op korte termijn verschillende parallelle routes in aankomst.

De aftrap werd gegeven door het Nederlandse uniQure, met veel oranje in de presentatie ;-). Zij toonden hun recente studies in varkens met de ziekte van Huntington, waar een jaar na een eenmalige injectie met hun middel in de hersenen het huntington eiwit nog steeds verlaagd was. De boodschap voor een huntington-verlagende middel wordt door een virus afgeleverd diep in de hersenen, waarna de eigen hersencellen ingezet worden als fabriekjes voor een huntington-onderscheppend signaal waarmee de aanmaak geremd werd. Dit effect werd in de meeste hersendelen bereikt terwijl het virus slechts op een enkele plek werd binnengebracht, wat aangeeft dat het virus en de boodschap zich na de injectie verspreiden door de hersenen. Recente data toont aan dat de hersencellen zelf ook deze boodschap aan elkaar doorgeven. Men hoopt in de tweede helft van 2019 een trial te starten, waarschijnlijk in de VS -maar bij succes wordt dit hopelijk snel uitgebreid naar andere landen.

Een deels vergelijkbare aanpak wordt uitgevoerd door het biotech bedrijf Voyager Therapeutics, die echter de kaarten wat dichter tegen de borst hield wat precies de strategie was.

Een andere aanpak is om alleen de aanmaak van het gemuteerde eiwit af te remmen, en daarmee de aanmaak van het gezonde eiwit ongemoeid te laten. Dat is de insteek van de inmiddels gestarte WAVE trial, maar ook van de onderzoeksgroep van Beverly Davidson. Zij wil met de inmiddels bekende CRISPR/Cas9 techniek ingrijpen op het DNA zelf. Ook zij gebruikt hiervoor een virus als een paard van Troje, en brengt zodiende een bericht in de hersencellen die een modificatie aanbrengen op het stukje DNA dat codeert voor het gemuteerde huntington eiwit. Hierdoor kan deze niet meer afgelezen wordt, en wordt er geen signaal meer gegeven voor de aanmaak van het huntington eiwit. Ingrijpen in het DNA zelf is echter riskant, want als er een zogenaamde off-target effect is (onbedoeld een ander stuk DNA stilleggen) wordt de aanmaak van andere enzymen in de cel gestoord. Ze werken nu aan een manier om slechts kortstondig deze 'operatie' uit te voeren, waarmee het huntington DNA wordt uitgezet, maar onbedoelde effecten uitblijven.

Een compleet nieuwe aanpak was het gebruik van kleine medicijnen (of compounds) die interfereren met het aflezen van het Huntington DNA. Het bedrijf PTC Therapeutics screent vele compounds op selectiviteit voor het huntington DNA, en heeft nu enkele compounds gevonden en geoptimaliseerd die de aanmaak van het huntington eiwit zodanig frustreren dat de aanmaak meer dan halveert. In gekweekte cellen lijkt er geen effect op de aanmaak van andere eiwitten, maar dat moet nog verder getest worden. Indien werkzaam dan heeft het medicijn als voordeel dat het oraal ingenomen kan worden, waarmee het hele lichaam bereikt kan worden inclusief de hersenen. Zij mikken op een trial in 2020.

Al deze presentaties stemmen hoopvol, en was 5 jaar geleden ondenkbaar. Dit was ook reden om met de gehele zaal de discussie te voeren hoe we hiermee om moeten gaan. Zoals de foto’s laten zien zijn er immers verschillende uitkomsten denkbaar, variërend van geen enkel positief resultaat… tot hele goede resultaten. Hoe kunnen we op deze scenario’s anticiperen? Hiervoor was ook een panel van deskundigen op het podium, inclusief enkele bekende neurologen maar ook de leiders van de biotech bedrijven van Roche, uniQure en PTC.

Mocht een trial geen enkel resultaat tonen, dan is hoe dan ook uit te zoeken waarom het in de mens niet lukt (in tegenstelling tot cellen en proefdieren), en hopelijk aan te passen. Het zal hoe dan ook de opzet van een vervolg-trial verbeteren. Maar het mooie is dat de aankomende trials verschillen tussen elkaar, met verschillende werkingsmechanismes en aangrijpingspunten, verschillende manieren van toediening etc… en van elk valt veel te leren. Uiteindelijk lijkt een combinatietherapie met meerdere medicijnen (zoals bij AIDS) het meest waarschijnlijk, met mogelijk 3 medicijnen waarvan iets dat de aanmaak remt er een is. Een medicijn die het eiwit zelf verlaagt door de afbraak te verbeteren is dan een tweede route, en waar verschillende groepen (mede door het Campagneteam Huntington gefinancierd) aan werken.

De meeste trials duren 2 jaar en een zorg vanuit betrokken biotech bedrijven is dat als deelnemers binnen 1 jaar geen effect zien ze zullen afhaken. Wat funest is voor de trial. Persoonlijk denk ik dat de Huntington gemeenschap zeer toegewijd is en dit niet zo’n vaart zal lopen, maar toch een punt van aandacht. Het is natuurlijk afwachten of elke trial een vertraging van het ziekteproces gaat laten zien, of zo mogelijk een stilstand of verbetering (waar we allen op hopen, en wat het uiteindelijke doel is).

En dit leidt ook tot de vervolgvraag: nu worden vooral patiënten betrokken in trials die in de eerste (zichtbare) fase zitten van het ziekteproces, met duidelijke symptomen. Wanneer een trial hier succes is, wil men ook andere groepen behandelen, liefst nog voor de eerste trial afgerond is. Kinderen met de jeugdvorm van Huntington (juveniele HD). Maar misschien ook mensen die in een latere fase van de ziekte zijn -waarbij je dan wel hoopt op verbetering. En aan de andere kant de grote groep gendragers die nog presymptomatisch zijn. Want dat voorkom je de ziekte, of stel je die tenminste uit.

Een ander punt van zorg was of het wel betaalbaar zou zijn. Roche verzekerde dat het geen therapieën ontwikkelt die nadien onbetaalbaar zijn, maar het is wel een levenslange behandeling (in tegenstelling tot injecties met een virus). En dat het voor de gehele wereld beschikbaar moet zijn.

Tenslotte kwam men terug op het lage percentage risicodragers dat zich laat testen, maar dat waarschijnlijk flink zal toenemen als er een succesvolle trial is. Want dan is het voor velen pas zinvol om het te weten: er kan iets gedaan worden -en behandelen om de ziekte uit te stellen of te voorkomen. Hoe moeten we omgaan met al deze verwachtingen? Er is een toename in het aantal risicodragers die zich willen testen, om zodoende ook kandidaat te zijn voor een trial. Sommige ziekenhuizen vinden de motivatie om te testen puur voor potentiële deelname aan trials onvoldoende, wat begrijpelijk is als de kans op teleurstelling groot is (het zijn per land maar kleine groepen die deelnemen aan een trial). Dat is natuurlijk anders als een trial effectief blijkt en snel breder inzetbaar wordt. Het zal ook moeten leiden tot meer expertisecentra, mogelijk ook in Nederland… wordt vervolgd!