Afgelopen week was het inmiddels 15e congres van de CHDI Foundation (Cure Huntington Disease Initiative) in Palm Springs, met zoals elk jaar een mix van onderzoekers, zowel academie als biotech en pharma, inclusief betrokkenen van trials. Een congres en een foundation met maar 1 focus: een therapie voor Huntington.

Elk jaar weer spannend wat de ontwikkelingen zijn bij CHDI. Volledige focus op de Roche trial, ruimte voor alternatieve routes, welke onderzoeksprogramma’s worden nog gefinancierd? Als enige grote foundation kunnen ze veel onderzoek mogelijk maken... en stopzetten.

Maar ook spannende ontwikkelingen met de inmiddels lopende Roche en WAVE trials en binnenkort ook UniQure. De lijst met aankomende trials is in een jaar veel langer geworden met ook mogelijke ‘small molecule drugs’ naast de ASO aanpak die door injecties ingebracht worden. Spannend, want hoe gaan ze verlopen, wat kunnen we er van leren, hoe kunnen we ze verbeteren? En omdat garantie niet vanzelfsprekend is, hoe blijven we nieuwe strategieën opzetten?

Naast deze ‘lopende’ routes heeft CHDI dan ook besloten drie ‘pre-klinische’ units of groepen te vormen. De eerste is de Huntingtin-lowering Biology and Therapeutics unit, met focus op manieren om het mutante eiwit te verlagen (hier valt ook mijn onderzoek deels onder). De tweede focust op de genetica en variaties bij de ziekte van Huntington. De derde is de Chemistry and Drug Discovery unit met focus op het genereren van daadwerkelijke compounds/medicijnen die het liefst ingeslikt kunnen worden en de bloed-hersen barrière over kunnen. En hoewel CHDI slechts een deel van het benodigde onderzoek kan financieren leveren ze wel support om onderzoekers bijeen te brengen en biotech en pharma erbij te betrekken.

De eerste dag had vooral focus op nieuwe technieken, bijvoorbeeld om verschillende type hersencellen te kunnen isoleren uit de hersenen. Dat was tot nu toe lastig, en maakte het moeilijk om gemeten veranderingen als gevolg van Huntington toe te wijzen aan een specifiek celtype. Ook bleek de rol van het gezonde huntingtine eiwit essentieel voor cellen. Dat was al bekend qua noodzaak voor embryonale ontwikkeling en kinderen, maar ook op latere leeftijd blijkt het eiwit nodig. Een consequentie is dat een (toekomstige) therapie nooit al het huntingtine eiwit mag uitschakelen, alleen verlagen –of alleen het mutante eiwit aanpakken.

De tweede dag had mede focus op preventie van Huntington. Want een therapie zal bij patiënten met klachten de ziekte moeten vertragen, stabiliseren en zo mogelijk verbeteren, maar zal ook bij gendragers de ziekte moeten uitstellen of voorkomen. De vraag is dan wanneer te beginnen? Al 10-15 jaar voordat je motorische klachten krijgt, eerder? Om dat te onderzoeken zijn vooral jonge gendragers en leeftijdgenoten met een gemiddelde leeftijd van 29 jaar onderzocht op heel veel kenmerken. Verrassend en positief was het resultaat dat in elk geval 20 jaar voordat de ziekte zich openbaart er geen enkele ‘afwijkingen’ waren in cognitie, connecties tussen hersencellen, of in psychische problemen. Het zou betekenen dat je wellicht al 20 jaar voor de verwachte ‘age-of-onset’ met een behandeling zou kunnen starten.

Een opvallende bijkomst van dit onderzoek was dat veel jongeren niet mee konden doen... omdat ze een te grote tattoo hadden. Een tattoo groter dan 15 centimeter maakt het onmogelijk om in een MRI scanner te gaan vanwege de materialen daarin. Wellicht iets om in gedachten te houden!

De derde dag ging met name over trials en de route daar naar toe. Zowel Roche als UniQure gaven een update van de (aankomende) trial. Een nieuwe doorbraak was het gebruik van allel-specifieke ‘zink-finger-repressors’, moleculen die ontwikkelt zijn die specifieke gebieden herkennen in het DNA dat codeert voor het mutante eiwit, en daarmee het aflezen blokkeren. En werd gediscussieerd rondom vragen als:

• Hoever moet mutant huntingtine verlaagd worden voor een effect?

• Hoeveel gezond huntingtine moet over blijven voor goed functioneren? Is een allel-specifieke aanpak noodzakelijk?

• Waar in de hersenen moeten we huntingtine verlagen, is de cortex en striatum voldoende?

• Waar in de hersenen (en het lichaam) kunnen we huntingtine verlagen voor nog meer effect?

• Komen de huidige strategieën (zoals Roche) diep genoeg in de hersenen?

• Wanneer is het te laat om nog in te grijpen? En wanneer te vroeg?

Een zorg vanuit de academische centra waar trials plaatsvinden is het aantal mensen die geregistreerd staan bij Enroll-HD. Er zijn veel mensen geregistreerd die al klachten/symptomen hebben, en een kleinere groep die gendrager zijn (maar nog geen symptomen), of risicodrager, of negatief getest zijn. Met ook meerdere familieleden waarbij een negatief-getest familie-lid een waardevolle ‘controle’ is. De helft van de geschikte personen participeert echter al in de huidige trials, en er zijn meer participanten nodig voor andere trials die de komende jaren komen. Daarom zal in Nederland, Europa en in de VS extra aandacht komen om meer mensen te bewegen om deel te nemen aan Enroll-HD!

Zoals elk jaar werd er een externe onderzoeker uitgenodigd voor diens gedachtes over het Huntington onderzoek. Christopher Austin roemde de Huntington onderzoeksgemeenschap (en hoe die samen met de Huntington families op trok), en dat ook de huidige progressie qua onderzoek en trial jaloersmakend is voor hen die werken aan bijvoorbeeld ALS, Alzheimer en Parkinson. Hij toonde ook dat het aantal goedgekeurde medicijnen voor de markt jaarlijks afneemt, wat de hogere prijs per medicijn zou verklaren –maar daar was men het niet mee eens. De zorg dat elk biotech bedrijf een patent neemt op de toedieningswijze (met inmiddels meer dan 200 verschillende manieren) kon wellicht opgelost worden door slechts enkele manieren van toediening te kiezen... en openbaar te maken voor iedere onderzoeker. Zijn geleende motto dat “good ideas and innovations must be driven into existence by courageous patience” vond ik heel passend voor veel onderzoekers die al jaren bezig zijn met hun aanpak (en niet teveel hun koers laten bepalen door allerlei hypes).

De bijeenkomst duurde 3 dagen met alle deelnemers bijeen, ook tijdens de postersessies buiten op het gras. Een geslaagde meeting, mede omdat er gelukkig breed wordt ingezet op meerdere routes (en een combinatie-therapie het meest waarschijnlijk is). Dat er naast de methodes via injecties nu ook routes onderzocht worden voor in te nemen compounds, en er ook nieuwe methodes zijn om de progressie van de ziekte goed te kunnen meten (en wanneer te beginnen met behandeling) werd dan ook mooi verbeeld door een foto van Winston Churchill met zijn tekst ‘we will never give up’, en de insteek van alle aanwezigen dat we de ziekte van Huntington zullen overwinnen.

Het Nederlandse Campagneteam Huntington kwam ook op verschillende manieren aan bod. Ze stonden vermeld op presentaties (posters, de UniQure presentatie) maar vooral ook als voorbeeld hoe veel (vaak jonge) mensen awareness/bekendheid genereren en ook geld inzamelen voor onderzoek. De Europese maar ook de Internationale Huntington Association wil dit voorbeeld graag gebruiken in het buitenland, waarbij awareness en het doorbreken van het taboe voorop staat. Ook in Latijns-Amerika is interesse om een campagne te starten met het CTH als voorbeeld. Zelf zal ik hierover presenteren op de internationale HD jongerendag (HDYO) in Glasgow in mei dit jaar. Blijft uniek en bijzonder wat we gezamenlijk mogelijk hebben gemaakt!