Dankzij de vele acties, donaties en samenwerkingen heeft het Campagneteam Huntington de afgelopen 3 jaar maar liefst 9 onderzoekslijnen kunnen starten die allen mikken op aangrijpingspunten voor een therapie voor de ziekte van Huntington. Doel is het verlagen van het klontergevoelige huntington eiwit waardoor de ziekte te remmen, te voorkomen en zo mogelijk terug te draaien is. Dat kan door de aanmaak er van te remmen (door de boodschap tot aanmaak te onderscheppen), of door de afbraak ervan te versnellen.

Sommige lijnen hebben al een aangrijpingspunt en onderzoeken mechanismes hoe ze deze kunnen manipuleren om het huntington eiwit te verlagen. Een enkele lijn is al in de fase van proefdier-onderzoek om het effect daadwerkelijk te kunnen meten. De uitgebreide voortgangsrapportages van onderzoekslijnen die al een jaar of langer lopen is als PDF toegevoegd.

Een beknopt overzicht van de lopende lijnen:

Leiden

Willeke van Roon (LUMC) en Pontius Klein (ProQR) hebben een techniek ontwikkelt dat de boodschapmolecuul van het huntington eiwit modificeert. Terwijl Roche en UniQure met een vergelijkbare aanpak de aanmaak remmen (zowel de mutante als de gezonde vorm), willen zij het boodschapmolecuul modificeren zodat het minder snel klonterende fragmenten vormt. In de eerste fase zijn verschillende varianten getest op effectiviteit. In de huidige tweede fase is de specificiteit onderzocht: worden er ook andere boodschap moleculen gemodificeerd –wat je niet wil. En terwijl in de hersenen van proefdieren wel een verandering in het huntington boodschap molecuul werd gemeten, waren geen van de andere 16.000 boodschappers veranderd. Ook werden verschillende concentraties getest op effectiviteit. In de komende periode zal ondermeer in Huntington proefdieren het effect gemeten worden, zowel op bijwerkingen als op verlaging van huntington klontering.

Groningen

Harm Kampinga en Steven Bergink (UMCG) werken aan twee onderzoekslijnen die beiden focussen op het chaperone eiwit DNAJB6. Chaperone eiwitten helpen bij eiwitvouwing en voorkomen eiwitklonteringen, en chaperone DNAJB6 blijkt het huntington eiwit te herkennen en klontering tegengaan.

In het eerste UMCG project wordt door onderzoeker Abhinav Pandey een screen uitgevoerd met gekweekte hersencellen om compounds te vinden die de activiteit van DNAJB6 verhogen. Dit werd gemeten door een lichtgevend huntington eiwit in de cellen te brengen, waarbij een lager signaal duidt op betere DNAJB6 werking. Enkele compounds gaven een lager fluorescent signaal en hadden dus een goed effect op het verlagen van het huntington eiwit. Dat effect was veel minder in cellen waarin de chaperone DNAJB6 was verlaagd, wat aangeeft dat de compounds via DNAJB6 werken op de verlenging van het huntington eiwit. Ook werden er compounds getest die de ‘flexibiliteit’ van DNAJB6 beïnvloeden, en waarbij bepaalde compounds de chaperone flexibeler maakten waardoor het nog beter in staat was om de klonteringen tegen te gaan.

Het tweede UMCG project door Harm en Steven wordt uitgevoerd door Els Kuiper, waarbij het doel is om het werkzame deel van DNAJB6 als een therapeutisch molecuul na te maken. Er blijken twee delen van de chaperone nodig te zijn voor effectieve herkenning van het huntington eiwit. Hoewel zeer informatief over de werking van de chaperone, zal het lastig blijken om dit samen te voegen tot een therapeutisch molecuul.

Amsterdam

Eric Reits (Amsterdam UMC/AMC) werkt met zijn onderzoeksgroep aan 3 onderzoekslijnen die allen mikken op verbeterde afbraak van het mutante huntington eiwit.

Het eerste project met ondermeer Karen Sap heeft als doel om de markering voor afbraak te verbeteren. Uit het onderzoek blijkt dat de mutatie in het huntington eiwit de herkenning door betrokken enzymen verandert, en daarmee ook de markering voor afbraak. Wanneer het huntington eiwit geïsoleerd wordt uit hersencellen blijken de gezonde, de volwassen en de jeugdvorm variant van het huntington eiwit met verschillende enzymen te binden. Daar deze enzymen de markeringen aanbrengen vormen zij de beoogde aangrijpingspunten, en in vervolgonderzoek zal de rol van elk van hun bepaald worden met als doel de markering van het mutante huntington eiwit selectief te verbeteren.

•de tweede onderzoekslijn met Sabine Krom en Jolien Janzen wordt uitgevoerd door middel van een screen met ‘small molecule compounds’, een high-risk high-gain project met als doel medicijnen. Ofwel compounds te vinden die de afbraak van het huntington eiwit te versnellen. De eerste screen werd uitgevoerd met alleen het polyQ deel (het klittenband stukje) als ‘aas’, en werden 300.000 compounds getest. Hoewel er 900 compounds een effect hadden op alleen het polyQ fragment, waren er uiteindelijk geen compounds die selectief én specifiek genoeg het mutante huntington eiwit verlaagden in hersencellen. Hiermee concluderen we dat medicijnen die specifiek het stukje klittenband (de polyQ) herkennen niet selectief genoeg zijn als Huntington medicijn. Echter, gebaseerd op de huidige resultaten van huntington eiwit markering wordt een tweede screen opgezet met het huntington eiwit zelf als ‘aas’, met als doel compounds te vinden die de markering en afbraak verbeteren. De eerste experimenten hebben al moleculen geleverd die mutant huntington eiwit verlagen.

De derde onderzoekslijn is recentelijk gestart met als doel de functie van het proteasoom te verbeteren. Het proteasoom breekt uiteindelijk het huntington eiwit af, maar kan veranderen van samenstelling en daarmee activiteit. De compositie van het proteasoom verandert gedurende de progressie van Huntington, en ook nog verschillend in verschillende hersendelen. Die effecten worden onderzocht, met name op de effectiviteit qua huntington eiwit afbraak, met als doel een gunstige proteasoom samenstelling te induceren.

Ook zijn er dit jaar drie nieuwe onderzoekslijnen gestart:

•Een onderzoekslijn bij de onderzoeksgroep van Willianne Vonk, samen met de Vereniging van Huntington (Prinses Maxima Centrum, Utrecht)

•Een onderzoekslijn bij de onderzoeksgroep van Stephan Rudiger, samen met de Joyce Foundation (Universiteit Utrecht)

•Een onderzoekslijn bij de onderzoeksgroep van Patrick van der Wel (Universiteit Groningen)

Deze onderzoeksgroepen zullen elk een jonge onderzoeker aanstellen waarbij in Utrecht twee verschillende chaperone eiwitten onderzocht zullen worden die in staat zijn de ongewenste klontering van Huntington tegen te gaan. In Groningen wordt het proces van de klontering zelf onderzocht om zo nieuwe aangrijpingspunten te vinden.

Samengevat: De meeste onderzoekslijnen lopen volgens planning en zoals beoogd, met nieuwe aangrijpingspunten in het vizier, manieren om ze bij te sturen, en mechanismes die (spoedig) in proefdieren te testen zijn. Sommige lijnen komen of zijn reeds in de tweede fase, terwijl de open call lijnen dit jaar gestart zijn. Natuurlijk gaan we als Campagneteam Huntington door om de succesvolle lijnen te vervolgen.

Bekijk de volledige documenten hier:

Voortgangsrapportage in Word formaat

Voortgangsrapportage in PDF formaat