Campagneteam Huntington financiert binnen 5 jaar al 11 veelbelovende onderzoekslijnen... dankzij al ruim 4 miljoen euro!

2020-2021: de coronacrisis: niemand komt er omheen, inclusief de Huntington onderzoekers in Nederland en het Campagneteam Huntington. Tijdelijke vertragingen, veel minder inkomsten... toch wordt er druk doorgewerkt en geven we graag een onderzoeksupdate vanuit alle laboratoria die gefinancierd worden door het Campagneteam Huntington.


Het Campagneteam Huntington begon in mei 2016 met een unieke campagne voor meer bekendheid (doodgezwegen.nl) en voor fondswerving voor onderzoek naar een medicijn voor deze ziekte. Met de doelstelling om binnen 5 jaar meerdere aangrijpingspunten voor een medicijn te vinden, en dat vervolgens door te trekken naar medicijn ontwikkeling. In 2017 konden meerdere onderzoekslijnen gestart worden in Amsterdam, Groningen en Leiden. Onderzoeken die door de veranderingen bij het Prinses Beatrix Fonds (nu het Beatrix Spierfonds) niet meer mogelijk waren. Ook werden er drie nieuwe onderzoekslijnen gestart die geselecteerd waren via de ‘Open Call’ van het Campagneteam Huntington (CTH) in 2018. Ook deze drie projecten zijn inmiddels lopende, met ook al de eerste resultaten.


De gestarte onderzoeken in 2017 hebben inmiddels hun eerste fase afgerond, en de resultaten zijn in 2020 naar de Wetenschappelijke Advies Raad (WAR) van het CTH gestuurd. Voortbordurend op de resultaten zijn ook 4 vervolgonderzoeken ingediend. Deze zijn inmiddels door de WAR beoordeeld en geprioriteerd. Financiering en dus voortzetten blijkt echter lastig, omdat de inkomsten van het CTH in 2020 drastisch zijn gedaald. Veel evenementen en activiteiten zijn door de coronacrisis afgezegd, inclusief de Dam-tot-Damloop, Trappen tegen Huntington en de Huntingggames. Ook zijn collectes langs deuren lastig geworden. Ook grote bijeenkomsten met presentaties zijn geannuleerd.

Zorgelijk, zeker! Toch willen we graag een update geven van het lopende onderzoek, deels gebaseerd op de verstuurde rapportages naar de WAR. Want de resultaten zijn echt meer dan bemoedigend, en hebben de meeste onderzoeken die gestart waren in 2017 hun beoogde doelen behaald. Een mooie prestatie door de onderzoekers, en mogelijk gemaakt door de vele mensen die voor en met het Campagneteam Huntington acties en collectes voeren!


Aangrijpingspunt A: Het voorkomen dat de gemuteerde huntington eiwitten gaan klonteren.

Er zijn verschillende zogenaamde chaperone eiwitten in de cel die voorkomen dat eiwitten verkeerde vormen aannemen of gaan klonteren. Enkele van deze chaperones blijken in staat om de klontering van het huntington eiwit tegen te gaan, maar ze komen nauwelijks voor in de hersenen. Het activeren van deze chaperones in de hersenen zou klontering tegen moeten gaan, en de afbraak van het huntington eiwit bevorderen. Alternatief is het synthetisch namaken van het werkzame deel van deze chaperone, en dat als medicijn gebruiken.





De onderzoeksgroep van Harm Kampinga en Steven Bergink focust op de remming van de klontering van mutant huntingtine door activatie van de chaperone DNAJB6. De afgelopen jaren hebben zij een zeer werkzame, concentratie afhankelijke remmer van de klontering van het huntingtine eiwit geïdentificeerd. Deze remmer heet DNAJB6 en dit DNAJB6-eiwit maakt eenieder van ons zelf in onze cellen. Hun project was erop gericht om potentiële geneesmiddelen te zoeken om de werking van dit “eigen” DNAJB6 te versterken en daarmee aanvang van de ziekte te vertragen. In het afgeronde project hebben we, met gezuiverd DNAJB6, stoffen geïdentificeerd die de werking van DNAJB6 versterken. Echter, deze stoffen bleken niet werkzaam in cellen. Door voortschrijdend inzicht over de wijze waarop DNAJB6 werkt is dit nu ook te verklaren. Daarnaast vonden ze dat in de hersencellen zelf maar weinig DNAJB6 aanwezig was. Dit verklaarde enerzijds waarom hersencellen zo gevoelig zijn voor de klontering van het mutante huntingtine. Anderzijds betekende dit ook dat ze hun strategie moesten veranderen en niet (alleen) de werking van DNAJB6 moeten proberen te versterken, maar vooral ook moeten pogen of het mogelijk is om hersenscellen (weer) meer DNAJB6 te laten aanmaken.


Aangrijpingspunt B: Het verbeteren van de afbraak van het huntington eiwit.

Alle eiwitten in de cel worden na verloop van tijd weer afgebroken. De afbraak van het gemuteerde huntington eiwit verloopt echter erg inefficiënt. Recent onderzoek toont aan dat door de mutatie van huntington de herkenning door de afbraak-enzymen (de ‘vuilnismannen’) heel inefficiënt is. Het bevorderen van herkenning, mede door de identificatie en activatie van betrokken enzymen zal de afbraak bespoedigen en klontering voorkomen.



De onderzoeksgroep van Eric Reits focust op de verbetering van het mutante huntingtine eiwit door de belangrijkste eiwitafbraak-machinerie in de cel, het proteasoom. Uit eerder onderzoek bleek dat het proteasoom goed in staat is om het mutante eiwit af te breken, mits het op de juiste wijze ‘gemarkeerd’ wordt voor afbraak. Doel is de identificatie van betrokken enzymen die de markering voor afbraak kunnen verbeteren. In de zojuist afgeronde fase van dit onderzoek door Karen Sap en collega’s aangetoond dat het mutante huntingtine eiwit verkeerd gemarkeerd wordt in Huntington muismodellen, en werden ruim 50 enzymen geïdentificeerd die betrokken zijn bij de markering van het huntingtine eiwit. In het voorgestelde vervolgonderzoek zal de rol van elk van deze enzymen onderzocht worden, want zij vormen de aangrijpingspunten voor een therapie om door middel van enzym activatie de juiste markering en afbraak van het mutante huntingtine te verbeteren. Daarnaast zullen de afwijkende markeringen ook onderzocht worden in mensenlijke cellen en hersenen, ook om zo een biomarker te fungeren voor zowel het verloop van de ziekte als het succes van een therapie.


Aangrijpingspunt C: Testen met een grote bibliotheek aan bestaande compounds (honderduizenden medicijnen) of eiwitklontering door het mutante huntington eiwit voorkomen kan worden.

Uit zo’n ‘screen’ zullen verschillende medicijnen voort komen die een effect hebben, vervolgens moet de specificiteit en de manier van werking (remmen aanmaak, activeren chaperone of vuilnisman?) onderzocht worden voordat het kan worden verbeterd tot een specifiek medicijn.



De onderzoeksgroep van Eric Reits onderzoekt ook om medicijnen te vinden die de afbraak van het mutante huntingtine verbeteren via small molecule compound screens. In de eerste fase zijn door Sabine Krom en Jolien Janzen zo’n 300.000 compounds getest op hun potentiële werking om de door de mutatie ontstaande polyQ repeat (het lange stuk klittenband in het eiwit dat tot klontering leidt) te herkennen en te blokkeren. Ondanks 900 compounds die dat deel herkenden, bleken er geen compounds te zijn die specifiek genoeg waren om selectief het mutante huntingtine eiwit te verlagen. In combinatie met de nieuwe kennis over de afwijkende markering voor afbraak is er een nieuw screen platform opgezet waarbij de klontering van het mutante huntingtine zelf gevolgd kan worden, en waarbij de computer zelf de klonteringen herkent en registreert. In een eerste pilot werd een reeks compounds getest die specifiek enzymen remmen betrokken bij markering voor afbraak, met verschillende compounds die met hoge selectiviteit de klonteringen tegengaan door de afbraak te versnellen. In de ingediende vervolgaanvraag zal deze high-risk high-gain opzet gebruikt worden voor uitgebreide compound screens en ook screens waarbij genetisch een voor een elk mogelijk betrokken enzym wordt uitgeschakeld (in samenwerking met NKI en LUMC), het effect op klontering gemeten zal worden, en het werkingsmechanisme achterhaald zal worden. Onderzoek dat omgekeerd is aan de andere lijnen, waarbij een aangrijpingspunt leidt tot een medicijn: hier starten we met potentiële medicijnen om het mechanisme daarna pas te achterhalen.


Voor alle drie lijnen hierboven (A-C) is een aanvraag voor vervolgonderzoek ingediend bij het CTH, en lijn B is recent gefinancierd dankzij de Reggeborgh. Ook zullen er vervolgonderzoeklijnen volgen vanuit de Open Call, en hopen we ook nieuwe onderzoekslijnen mikkend op een therapie te kunnen financieren.


Voortgang Open Call onderzoeken


De onderzoeksgroep van Patrick van der Wel (Rijksuniversiteit Groningen) bekijkt hoe de schadelijke klonten van het gemuteerde huntingtin eiwit er op moleculair niveau uitzien, en of ze hun structuur en biologische effecten kunnen beïnvloeden. In het eerste jaar is een nieuwe onderzoeker (Greeshama Jain) aangesteld, en is zij bezig geweest met het maken van eiwit fibrillen in het laboratorium, het analyseren van hun structuur en hun interacties met zenuwcellen. Op 24 juli hebben ze een onderzoek artikel gepubliceerd over hoe het geklonterde eiwit er uitziet, mede op basis van onderzoek die door steun van het CTH mogelijk is gemaakt.


Ook de groep van Williane Vonk (Prinses Maxima Centrum Utrecht) heeft ondanks de COVID-19 pandemie het afgelopen half jaar geen fulltime experimenten kunnen doen. Wel hebben ze in deze eerste fase van hun onderzoeksproject (dat gezamenlijk door het CTH en de Vereniging van Huntington is gefinancierd) de benodigde technieken opgezet en een begin gemaakt om middels een geavanceerde microscoop het ontstaan van de klonteringen van het huntingtin eiwit in detail te bestuderen. Ze onderzoeken hierbij ook welke vormen van het mutante huntingtin eiwit herkend worden door een specifieke chaperone. Op deze manier proberen ze meer inzicht te krijgen in hoe en in welk stadia deze chaperone kan ingrijpen op het klonteringsproces. Omdat hun onderzoek heeft aangetoond dat deze chaperone drastisch verlaagd aanwezig is in de hersenen van Huntington patiënten en ouderen, willen ze een manier vinden om de hoeveelheid chaperone te herstellen en/of verhogen om zo de gevaarlijke klontering van het huntingtin eiwit af te remmen of zelfs tegen te gaan. Inmiddels hebben ze hier de eerste aanknopingspunten voor gevonden.


De groep van Stefan Rüdiger (Universiteit Utrecht) mikt op het opruimen van reeds ontstaande klonteringen. Zij ontwikkelen moleculen die aan de ene kant een eiwitklontering herkent, en aan de andere kant enzymen betrokken bij eiwitafbraak (inclusief eiwitklonteringen). Ze hebben een klein molecuul ontwikkeld (“KOD”) dat al effectief is tegen klonteringen van het eiwit tau (bij de ziekte van Alzheimer), en wat nu wordt aangepast om de eiwitklonteringen bij Huntington te herkennen en op te ruimen.


Samenvattend blijken de onderzoekslijnen goed te verlopen, zijn de rapportages van de eerste lijnen ingediend en mikken we op snelle continuering van de vervolgfases van succesvolle lijnen... en hopen we dat we tijdens en na de corona periode met zijn allen fondsen kunnen blijven werven voor al deze onderzoekslijnen naar een therapie.